SENESCENCIA Y ENFERMEDADES DEGENERATIVAS

Senescencia y enfermedades degenerativas

Daniel Aguilar Espinosa


Universidad del Rosario

Resumen

Estudios recientes han demostrado la capacidad del organismo humano para detener el crecimiento de células potencialmente cancerígenas e inhibirlas. Este mecanismo antitumoral, se conocía ya en estudios de laboratorio “in vitro”, pero se ha comprobado también su presencia en modelos “in vivo”, tanto en ratones como en muestras de tejido de pacientes con cáncer. A este mecanismo se le denomina senescencia celular y se define como un sistema de defensa de emergencia de las células que están en camino de convertirse en cancerosas, una respuesta ante el estímulo de un oncogén. Las enfermedades degenerativas son producidas por defectos en el mecanismo de regeneración celular, en el caso de la enfermedad de Parkinson, los factores que contribuyen al deterioro de la respuesta regenerativa en las células de la sustancia negra del mesencéfalo son desconocidas y la mayoría de estudios correlativos arrojan resultados contradictorios ya que los posibles factores que originan la enfermedad varían entre diferentes pacientes.

Introducción

Al hablar de senescencia nos referimos específicamente al envejecimiento  que sufren las células de cualquier organismo  como forma de respuesta frente a estímulos que potencialmente pueden causar formaciones neoplásicas (crecimiento celular desmesurado).

El mecanismo senescente actúa inhibiendo el crecimiento celular, la célula permanece en un estado “funcional” constante pero poco eficaz metabólicamente hablando, presenta grandes cambios morfológicos y principalmente pierde la capacidad de proliferar.

La causa general de la senescencia es el daño en al ADN (mitocondrial y/o nuclear) producido por mutaciones acumuladas durante la vida de los organismos y su constante interacción con el medio ambiente. Patológicamente una sola célula senescente no es perjudicial para el organismo pero la acumulación de un gran número de estas ocasiona degeneración tisular que posteriormente desencadenará procesos afectando la calidad de vida del individuo.

El daño en el ADN es causado por diferentes factores, entre estos se encuentra la ausencia de expresión de telomerasa en células somáticas no inmortalizadas. Otro de los factores causantes de la inducción del fenotipo senescente es la generación de radicales libres debido al metabolismo celular; estos producen inestabilidad tanto en el ADN mitocondrial como en el nuclear desencadenando mutaciones que con el paso del tiempo promueven la aparición de tumores en el peor de los casos. En general, todos los factores que lleguen a producir mutaciones en el ADN pueden llevar a la célula a caer en un estado senescente.

El declive de los procesos celulares (metabolismo principalmente) ocasiona enfermedades que disminuyen las capacidades físicas y mentales de los organismos; estas enfermedades se originan por la alteración anatómica y funcional de los tejidos de cualquier órgano o sistema del organismo.

Durante la vida, los seres humanos sufren un deterioro a nivel celular (senescencia) que paulatinamente genera enfermedades características de personas en edades avanzadas, por ejemplo enfermedades degenerativas del cerebro, asociadas a la edad (como el Alzheimer y el Parkinson), enfermedades degenerativas articulares (como la artrosis de columna, cadera o rodilla); enfermedades degenerativas oculares (de la córnea o de la retina); enfermedades degenerativas óseas (osteoporosis), y muchas otras entre las que se incluyen: la hipertensión, la artritis, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, fibromialgia, diabetes, la enfermedad de Creutzfeldt Jacob (versión humana del mal de las vacas locas), el cáncer y hasta el SIDA.

En esta revisión abordaremos la enfermedad de Parkinson como ejemplo de enfermedad degenerativa e intentaremos aclarar algunos aspectos acerca de su etiología y su posible relación con los mecanismos de senescencia.

Senescencia

Una de las ideas más aceptadas globalmente acerca del envejecimiento es su atribución al daño en las macromoléculas en especial al ADN. Numerosas investigaciones que se han dado en las últimas décadas apoyan esta hipótesis, sin embargo todavía es un misterio la importancia de los diferentes tipos de daño que una célula puede sufrir y que podrían afectar su vida. Es de suma importancia identificar qué tipo de daños son más perjudiciales para que tejidos así como sus fuentes y determinar si ese daño puede ser prevenido o reparado.

En los últimos años se ha generado una nueva perspectiva acerca de la relación del daño macromolecular y el envejecimiento ; las diferentes respuestas celulares a corto plazo protegen al organismo de las secuelas del daño natural causado por el metabolismo mitocondrial y la constante interacción con el medio ambiente pero con el tiempo estas respuestas celulares pueden comprometer la integridad celular y por consiguiente afectar el funcionamiento de tejidos y órganos contribuyendo a la aparición de enfermedades degenerativas.

El daño químico al ADN parece ser una característica general  de los seres vivos. Las fuentes de este daño son varias abarcando desde la exposición a la radiación UV hasta los radicales libre producidos por los de respiración celular y la fosforilación oxidativa. Estas especies reactivas mitocondriales siguen siendo consideradas como una mayor causa del envejecimiento a pesar de que  estudios recientes sugieren que no todas las enfermedades y fenotipos relacionados con el envejecimiento son causados por radicales libres.

El daño macromolecular también interfiere con el funcionamiento químico y en consecuencia con procesos celulares importantes en la célula. Alternamente, moléculas dañadas pueden acumularse y generar enfermedades (priones). En general  siempre y cuando el mecanismo sea funcional, cualquier tipo de daño en el ADN ocasiona apoptosis o senescencia cuyo rol principal es evitar la aparición de formaciones neoplasicas que podrían ocasionar una muerte prematura al organismo.

Enfermedad de parkinson

La enfermedad de Parkinson, por un lado,  es una como cualquier otra, con signos y síntomas característicos, por otro, su falta de total comprensión lleva a que no pareciera una sola enfermedad sino varias, llevando así a caer muchas veces en un error de diagnostico y tratamiento.

Entre sus síntomas se encuentran: Movimientos automáticos (como parpadear) que disminuyen o se detienen, Estreñimiento, Dificultad para deglutir, Babeo, Alteración del equilibrio y la marcha, Falta de expresión facial (aspecto de "máscara"), Achaques y dolores musculares (mialgia), Problemas con el movimiento (dificultad para iniciar o continuar un movimiento; pérdida de movimientos pequeños o finos de la mano; marcha arrastrada; movimientos lentos), Músculos rígidos o tensos, Agitación, temblores (generalmente ocurren en las extremidades en momentos de reposo o cuando se extiende el brazo o la pierna; los temblores desaparecen con el movimiento; con el tiempo, el temblor se puede observar en la cabeza, los labios, la lengua y los pies, pueden empeorar cuando la persona está cansada, excitada o estresada), Habla más tranquila y lenta, y voz monótona, Postura encorvada.

Los especialistas dicen que para su diagnostico solo se necesitan tener algunos de los síntomas y que el paciente responda a un tratamiento con Levodopa, sin embargo, la única manera de saber que el paciente ha padecido Parkinson es solo al momento de la autopsia.

Historia.  En 1817, James Parkinson, describió la enfermedad gracias a la observación de seis pacientes que tenían síntomas y signos parecidos, le atribuyo el nombre de parálisis con temblor o Parálisis Agitante. Años más tarde, se le cambio el nombre a enfermedad de Parkinson por ser el primero en describir los síntomas y por que la enfermedad no siempre se presenta con parálisis y temblores.

Para 1893, en el Manual de Las Enfermedades del Sistema Nervioso, se incluyo la enfermedad mencionando que se podía presentar sin temblores y con la predominancia de algunos síntomas (pérdida de poder y la fijeza de las funciones motoras y de la integridad física, lentitud de movimiento, y la flexión o extensión de la columna vertebral) era diagnosticada.

Ya luego como secuelas de la epidemia de la Encefalitis Letárgica de 1920,  los síntomas empezaron a confundirse con los del Parkinson y hubo quienes dijeron que se debía realizar una separación entre el síndrome y la enfermedad, lo cual fue refutado, mencionando que los dos términos eran lo mismo. Continuaron las disputas por los términos y la definición total de la enfermedad, apareciendo varios intentos fallidos  y de frustración, entre estos se encuentra el de…… quien menciona que "Es muy difícil encontrar una declaración clara de lo que constituye la enfermedad de Parkinson." Y el de Fahn25 cuando escribió en 1989, "la enfermedad de Parkinson, aunque de etiología desconocida hoy en día, sin duda, se subdividirá en el futuro en distintas variedades y etiologías".

Resultados patológicos. Entre las cientos de autopsias realizadas a través del tiempo, han habido diversos hallazgos respecto a la enfermedad del Parkinson, entre estos se encuentran despigmentación de la sustancia negra, degeneración celular y Cuerpos de Lewy (estructuras halladas en el citoplasma de las neuronas), estos últimos, se dice que son indispensables para confirmar la enfermedad, pero ha habido otras autopsias que confirman la enfermedad pero estos no han aparecido.

Genética y nosología. Distintos genes han sido descubiertos como causantes del Parkinson, entre estos están, synuclein, parkin, LRRK2, DJ1, y PINK1, dependiendo del gen afectado es la evolución de la enfermedad al igual que su aparición.

Estos resultados demuestran que lo que se denomina la enfermedad de Parkinson es un síndrome. Se pueden tener una etiología genética distinta y separada. A medida que los genes son "descubiertos", más las causas "idiopáticas" de la enfermedad de Parkinson tienen una etiología diferente.

CONCLUSIÓN

-Las células senescentes presentan cambios en la estructura de su cromatina y pierden la capacidad de responder a  estímulos mitogénicos debido al daño en el ADN, las células pueden experimentar dos tipos de senescencia, una senescencia replicativa y otra senescencia prematura; con esto deducimos que la función principal de este mecanismo celular  es prevenir la proliferación, es decir evitar que células que han acumulado mutaciones sigan reproduciéndose y generen algún tipo de cáncer (función antioncogenica), sin embargo la acumulación de células senescentes puede generar varias complicaciones a largo plazo.

La enfermedad de Parkinson tiene signos y síntomas característicos, pero dependiendo del individuo que la padezca se manifiesta de una manera y en un lapso de tiempo distintos, aun se desconoce la causa específica de la enfermedad independiente de los hallazgos genéticos y patológicos, respecto a su tratamiento (ya que no tiene cura), en edades avanzadas la respuesta del organismo hacia el fármaco levodopa se vuelve más lenta, impidiendo su correcto funcionamiento pues se pierde la acción del medicamento sobre la dopamina; el Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa dado que sus células se van destruyendo gradualmente, con lo cual se deduce que las neuronas no son células senescentes, ya que en vez de mantenerse metabólicamente activas, su función se vuelve menos eficaz con el paso del tiempo.

Bibliografía

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