PATOGENIA HEPÁTICA GRASA NO ALCOHÓLICA PRIMARIA

I.L.  LAMPREA GUTIÉRREZ.

Patogenia hepática grasa no alcohólica primaria

I.L. Lamprea Gutiérrez.

Hábil en Lectoescritura. Fortalecimiento Académico en Medicina. Universidad del Rosario. Bogotá. Colombia.

Abstract

La patogenia hepática grasa  no alcohólica primaria se da cuando se presenta una degeneración grasa, inflamación y, eventualmente, fibrosis que es cuando ya se habla de esteatohepatitis no alcohólica (NASH o EHNA). Estas enfermedades se asocian con la resistencia a la insulina, y como consecuencia de esta, se produce lipólisis del tejido adiposo abdominal y excesiva llegada y acumulación de ácidos grasos en el hígado. Lo anterior junto con un trastorno en la exportación de los triglicéridos en forma de LDL, determina la formación de un hígado graso. El componente inflamatorio y degenerativo hepatocelular de la esteatohepatitis se debe al estrés oxidativo.

Parece ser que la hepatopatía grasa no alcohólica se desarrolla en 2 fases. La primera, Progresión del hígado normal a esteatosis, marcada por la resistencia a la insulina; y la segunda, Progresión de esteatosis a esteatohepatitis, marcada por el estrés oxidativo.

Introducción

El hígado graso no alcohólico (NAFL o HGNA) se define como una condición que implica la acumulación de grasa en el hígado en la ausencia de una excesiva ingesta alcohólica, es decir que se presenta en individuos sin hábito alcohólico.

Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de esteatosis que puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica, en la que se presenta una infiltración inflamatoria de predominio neutrofílico, que de no ser tratada a tiempo puede convertirse en cirrosis, que corresponde al estadio más evolucionado de la enfermedad e incluso carcinoma hepatocelular. NAFL primaria es la manifestación hepática del llamado síndrome X o metabólico16, que abarca, enfermedades como obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial.

Esta es una enfermedad que afecta al 16-24% de la población adulta en países desarrollados.

Se cree que la hepatopatía grasa no alcohólica primaria se desarrolla en 2 fases. En la primera fase, conocida como progresión del hígado normal a esteatosis, se presenta el primer impacto el cual se ha identificado como una resistencia a la insulina (RI) periférica que resulta en una  acumulación grasa en el hígado (esteatosis), observándose una hiperproducción de adipocinas, siendo esta la real causante de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo. Lo que lleva tanto a lipólisis, con aumento de ácidos grasos circulantes y su captación hepática, como a hiperinsulinemia. Este proceso se presenta de manera diferente en cada uno de los diferentes tejidos importantes en los diversos procesos metabólicos como es el caso del hígado, ya que en el hepatocito la lipogénesis resultante, junto a la disminución de excreción de lipoproteínas, induce la acumulación grasa (esteatosis), que supone cierta agresión oxidativa pero que queda contrarrestada por la activación de proteínas desacoplantes mitocondriales y sistemas antioxidantes. La segunda fase, conocida como la progresión de esteatosis a esteatohepatitis, es aquella en la que se presenta  estrés oxidativo crónico que conduce a una lesión hepatocelular y fibrosis (esteatohepatitis). Pero esta puede progresar a cirrosis (tercer impacto) o incluso a hepatocarcinoma (cuarto impacto) procesos que se han dado a conocer por medio de una teoría llamada teoría del multiimpacto, en esta segunda fase se presenta la exacerbación del catabolismo graso por beta y omegaoxidación promoviendo una hiperactividad de la cadena respiratoria y la sobreproducción de radicales libres y especies reactivas del oxígeno que superan la capacidad antioxidante. Los agentes nombrados anteriormente conducirán a lesión hepatocelular y necrosis, inflamación y fibrosis (esteatohepatitis), proceso en el que se ve involucrada la inducción tanto del ligando Fas como de citocinas (factor de necrosis tumoral alfa, factor betatransformador del crecimiento e interleucina 8) y de peroxidación lipídica y sus subproductos (malondialdehído e hidroxinonenal).

Primer impacto o primera fase: Progresión del hígado normal a esteatosis

Se han descubierto diversos polimorfismos y mutaciones genéticas en los genes que codifican para la leptina y su receptor, el receptor del sustrato de insulina (insulin receptor substrate, IRS), la carnitina aciltransferasa I y II, triglicérido transferasa y apolipoproteína E, entre otras. Sin embargo, la obesidad y su consecuencia metabólica, la resistencia a la insulina (RI), son ahora una de las más fuertes causas y razones por las que una persona puede padecer HGNA, ya que los factores epigenéticos, es decir todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación de genes, como lo son la dieta y el ejercicio físico tienen una gran influencia y gran responsabilidad en la producción de la hepatopatía grasa no alcohólica.  Puesto que algunos elementos dietéticos influyen en la actividad de factores de transcripción que regulan la síntesis de enzimas de la homeostasis grasa, la dieta afecta a la captación, síntesis, degradación y exportación de grasa por el hígado [1].

En el caso de personas que padezcan de esteatohepatitis no alcohólica o EHNA se observa que estas siguen una dieta rica en grasas saturadas y colesterol y pobre en ácidos grasos poliinsaturados y vitaminas antioxidantes C y E21. Los ácidos grasos poliinsaturados son ligandos de los PPAR-α, factores de transcripción que estimulan la expresión de genes que codifican enzimas de la betaoxidación peroxisomal y mitocondrial de ácidos grasos, pero también moduladores negativos de la lipogénesis hepática, al parecer por inhibición de las proteínas de unión al elemento regulador de los esteroles (sterol regulatory element binding protein, SREBP) tipo 1, a su vez factores de transcripción de enzimas lipogénicas. Lo anterior nos lleva a pensar que es posible que el hígado use los ácidos grasos poliinsaturados como sensores del estado nutricional y determinantes de si los ácidos grasos deben almacenarse u oxidarse.

Resistencia a la insulina

La insulina es la principal hormona anabolizante del  organismo. Bajo su efecto se produce un aumento de la síntesis de proteínas, de glucógeno y de lípidos, se facilita la entrada de glucosa en las células y disminuye la gluconeogénesis y la lipólisis. Estudios recientes indican que en las células adiposas, al igual que en el  músculo esquelético la unión de la insulina a su receptor específico determina la activación de la tirosina-quinasa de este receptor, su autofosforilación y la fosforilación en tirosina/activación del IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1). Esta se sigue fosforilando hasta la activación de una proteína quinasa PI3K (Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase) que activa un transportador de glucosa que se encuentra en vesículas del citoplasma, el Gluc-4 (Glucosa Transporter 4), y determina que este se desplace a la membrana plasmática y facilite la entrada de glucosa en las células [2]. En estas, la glucosa es utilizada como fuente de energía o, si no es necesaria, se almacena en forma de glucógeno. Cuando hay una resistencia a la insulina, la fosforilación en tirosina del IRS-1 no tiene lugar; se detiene la entrada de glucosa en las células; esta se retiene en el espacio extracelular, se produce hiperglucemia, la cual, a su vez, estimula la secreción de insulina por las células B del páncreas [3]. Cuando el páncreas agota su capacidad para compensar esta hiperglucemia, surge la diabetes mellitus del tipo II.

Los efectos lipogénicos y antilipolíticos de la insulina están coordinados gracias a los efectos de la hormona, mediados por la PI3K, sobre el SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein o proteína de unión del elemento regulador por esteroles), un factor de transcripción que regula el alza de la expresión o activación de genes involucrados en la lipogénesis (carboxilasa de la acetil CoA; sintetasa de ácidos grasos; acetiltransferasa del glicerol-3-fosfato, etc.) y síntesis de triacilgliceridos y en la excreción de la VLDL (MTP, Microsomal Transfer Protein) [4]. Por ello, en ausencia de actividad insulínica, todos estos genes están reprimidos y con ello también la lipogénesis. Los efectos de la insulina sobre el hígado son diferentes a los generados sobre el tejido adiposo y el músculo esquelético, ya que la insulina en el hígado aumenta la síntesis de glucógeno.

La resistencia hepática a la insulina da lugar a los efectos contrarios. Disminuye la síntesis de glucógeno y aumenta la glucólisis, la gluconeogénesis y la liberación de glucosa a la sangre. Además, la insulina, a través también de la activación de IRS-2 y del SREBP, estimula la expresión de genes lipogénicos que determinan la síntesis de ácidos grasos en el hígado.

Los factores que determinan la resistencia a la insulina probablemente son múltiples. Entre ellos se ha implicado a la propia esteatosis, al estrés oxidativo, a los AGL, al TNF y, como mediadores intracelulares, a la ceramida, a la PKC (Protein kinase C), a la JNK1 (Jun N-terminal kinase-1), al citocromo CYP2E1 y a las proteínas SOCS. Estas últimas proteínas interfieren con la transmisión de señal de la insulina al impedir que los IRS-1 y IRS-2 se relacionen con el receptor de insulina o al inducir la degradación proteosómica de esos sustratos [5]. Su sobreexpresión en el hígado provoca resistencia a la insulina y aumento de SREBP, el cual, a su vez, origina esteatosis. En el curso de esteatosis hepáticas de cualquier etiología también aparece secundariamente resistencia a la insulina.

Segundo impacto o segunda fase: Progresión de esteatosis a esteatohepatitis

El mecanismo que se genera en caso del hígado graso, el desarrollo de inflamación, lesión-necrosis hepatocelular y fibrosis parece ser el estrés oxidativo, producto del desequilibrio entre procesos prooxidantes y antioxidantes.

Estrés oxidativo

La agresión oxidativa es de origen multifactorial y puede incrementarse si la betaoxidación de ácidos grasos estuviera estimulada, por ausencia de señalización insulínica, y no inhibida por hiperinsulinemia.

Un incremento en el catabolismo graso explicaría el hecho de que los pacientes con enfermedad avanzada tienden a padecer una menor acumulación grasa hepática e, incluso, a su ausencia en estadio cirrótico.

El aumento hepatocelular de ácidos grasos libres actúa como modulador positivo de su omegaoxidación por el sistema microsomal del citocromo P450 (CYP) 90-92, ya que son sustrato pero también inductores de esa lipooxigenasa. En humanos se aumenta la producción y disminuye la degradación de ácidos dicarboxílicos.

Todo este complejo proceso oxidativo de los ácidos grasos tiene como consecuencia la formación de radicales libres del oxígeno (RLO) y ERO, de manera directa en la betaoxidación peroxisomal y en la omegaoxidación microsomal, pero, en mayor medida y de manera indirecta, en la betaoxidación mitocondrial. Como hemos comentado, esta última genera coenzimas reducidas FADH2 y NADH+H+, que se incorporan a la cadena de transporte electrónico respiratorio mitocondrial, donde se produce la reducción del oxígeno.

Conclusión

Para terminar es importante resaltar que el hígado graso no alcohólico tiene tratamiento siendo lo más importante de este la modificación de la dieta del paciente, pérdida de peso y realizar ejercicio.

También debemos recordar que esta enfermedad puede progresar a esteatosis, enfermedad que de no recibir una atención oportuna y el correcto tratamiento puede avanzar a estatohepatitis e incluso cirrosis o carcinoma hepático, por lo que debemos estar atentos tanto de sus síntomas como de la evolución de sus dos fases para así poder actuar antes de que se presente una resistencia a la insulina, ya que una vez se da RI es difícil detener la enfermedad, porque como vimos la RI nos llevará a estrés oxidativo, el cual causará inflamación y fibrosis hepática llevando la enfermedad a su etapa final, cirrosis.

Referencias Bibliográficas

1. Moreno D; Patogenia de la hepatopatía grasa no alcohólica primaria; 2005, 124(17), Med Clin (Barc). Pp. 668-77.

2. Solís J. A.; García I.; Pérez M. y Muñoz M. T; Non-alcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction; 2006, Vol. 98. N.° 11, Rev Esp Enferm Dig (Madrid)

pp. 844-874.

3. Moreno D; Patogenia de la hepatopatía grasa no alcohólica primaria; 2005, 124(17), Med Clin (Barc). Pp. 668-77.

4. Lehninger, D. Principios De Bioquímica. 4 ed.

5. Devlin, T. M. Bioquímica Libro De Texto Con Aplicaciones Clínicas. 4 ed. España: Editorial Reverté S. A; 2004.